Muro Leccese si sovrappone in parte a una città messapica, di cui non conosciamo il nome.
Le testimonianze archeologiche più antiche (VIII-VII secolo a.C.) appartengono a una comunità indigena (japigia), organizzata in nuclei sparsi di capanne.

Nel IV secolo a.C. l'abitato si trasforma in un centro a carattere urbano, con case regolarmente allineate lungo le strade.
Una cinta muraria a blocchi squadrati, lunga 4 chilometri, racchiude un'area di poco superiore a 100 ettari.
Accanto a Oria, Rudiae e Ugento, Muro è ora una delle città "maggiori" della Messapia, e certamente la più grande nel comprensorio occupato da Vaste, Castro e Otranto, da cui dista pochi chilometri.

Secondo l'usanza messapica le tombe sono poste all'interno e all'esterno delle mura.
Le iscrizioni in lingua messapica e i materiali antichi, provenienti da Muro Leccese e conservati al Museo Provinciale di Lecce, danno un'ulteriore conferma sul ruolo rivestito da questa città anonima nel Salento messapico.

Nel III secolo a.C. l'abitato si riduce drasticamente, forse a seguito degli scontri con Roma e della nuova organizzazione territoriale creata dai Romani nel Salento.

La prima testimonianza monumentale posteriore all'età antica, è rappresentata dalla Chiesa bizantina di S. Marina (IX-XI secolo d.C.).